La streptozotocina induce danno al tubulo prossimale renale attraverso l'attivazione del segnale p53

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8705 (2023) Citare questo articolo

232 accessi

1 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

La streptozotocina (STZ), un farmaco antitumorale utilizzato principalmente per il trattamento dei tumori neuroendocrini (NET) in ambito clinico, è incorporato nelle cellule β pancreatiche o nelle cellule epiteliali del tubulo prossimale attraverso il trasportatore del glucosio, GLUT2. Tuttavia, i suoi effetti citotossici sulle cellule renali sono stati sottovalutati e i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari. Abbiamo qui dimostrato che il danno al DNA e la successiva segnalazione di p53 erano responsabili dello sviluppo del danno epiteliale tubolare indotto da STZ. Abbiamo rilevato danni al DNA epiteliale tubulare nei pazienti NET trattati con STZ. La trascrittomica imparziale delle cellule epiteliali tubulari trattate con STZ in vitro ha mostrato l'attivazione della via di segnalazione p53. STZ ha indotto danni al DNA e attivato la segnalazione di p53 in vivo in modo dose-dipendente, con conseguente riduzione dei trasportatori di membrana. L'inibizione farmacologica di p53 e del trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) ha mitigato il danno epiteliale indotto da STZ. Tuttavia, gli effetti citotossici della STZ sulle cellule β pancreatiche sono stati preservati nei topi trattati con inibitori SGLT2. I presenti risultati dimostrano la citotossicità specifica del tubulo prossimale di STZ e i meccanismi sottostanti in vivo. Poiché gli effetti citotossici di STZ contro le cellule β non sono stati compromessi da dapagliflozin, il pretrattamento con un inibitore SGLT2 ha un potenziale come rimedio preventivo per il danno renale nei pazienti NET trattati con STZ.

La streptozocina/streptozotocina (STZ), un analogo del glucosio, è classificato come farmaco antitumorale composto da agenti alchilanti ed è una delle principali classi di farmaci citotossici utilizzati principalmente per il trattamento dei tumori neuroendocrini (NET)1,2. STZ è incorporato nelle cellule β pancreatiche attraverso il trasportatore del glucosio di tipo 2 (GLUT2), promuovendo così il danno al DNA, la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), la disfunzione mitocondriale e la successiva apoptosi3,4,5. Sulla base dei risultati degli studi clinici, la combinazione di STZ e 5-fluorouracile è comunemente usata per trattare pazienti con NET ben differenziati6,7.

A causa dell'elevata espressione di GLUT2 nel fegato e nei reni, in questi organi si verificano gli effetti collaterali comuni della STZ2,8. Oltre alla disfunzione renale, nei pazienti trattati con STZ9 talvolta si sviluppano ipofosfatemia e glicosuria renale. La glicosuria o l'ipofosfatemia non diabetica dovuta a iperfosfaturia è causata rispettivamente dalla diminuzione dei trasportatori del sodio-glucosio o dei co-trasportatori del sodio-fosfato, che sono prevalentemente espressi a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale. Poiché la perdita o la diminuzione dei trasportatori della membrana dell'orletto a spazzola è una risposta iniziale al danno renale acuto10,11,12,13, la glicosuria o l'ipofosfatemia dopo il trattamento con STZ possono riflettere la lesione tubulare prossimale latente, che è sottostimata o ignorata in ambito clinico.

Nei campi sperimentali, la STZ è comunemente utilizzata come agente diabetogeno per distruggere le cellule β pancreatiche, provocando lo sviluppo del diabete di tipo 114,15. Tuttavia, nelle analisi dei fenotipi renali nei topi diabetici di tipo 1 indotti da STZ, una potenziale preoccupazione è la tossicità renale indotta dalla somministrazione di STZ14,15,16. Un'altra preoccupazione è che la suscettibilità alla STZ varia a seconda dei tipi di roditori e del background genetico15. Pertanto, l'ottimizzazione della dose o dello schema di somministrazione di STZ può prevenirne la nefrotossicità15; tuttavia, sono associate difficoltà nello stabilire se i fenotipi renali nei topi diabetici di tipo 1 indotti da STZ siano attribuiti a livelli elevati di glucosio nel sangue o a citotossicità diretta da parte di STZ16.

In considerazione del crescente utilizzo di STZ per il trattamento dei NET, una comprensione più dettagliata dei meccanismi alla base della tossicità renale da parte di STZ è essenziale per prevenire i suoi effetti avversi. Sebbene siano già stati riportati risultati sperimentali sulla nefrotossicità indotta da STZ16,17,18,19, i meccanismi molecolari sottostanti rimangono poco chiari. Nel presente studio, abbiamo eseguito una trascrittomica imparziale su cellule epiteliali tubulari trattate con STZ in vitro e esperimenti in vivo, con particolare attenzione al danno al DNA e alla successiva segnalazione di p53.